קתדרלה מרהיבה זו ניצבת בפירנצה מול כיכר Piazza del Duomo, וכוללת גם את הבפטיסטריום (בית הטבילה). את בנייתה של הקתדרלה מימנה בעיקר משפחת מדיצ'י, והיא אחד מהמאפיינים המוכרים ביותר של העיר פירנצה ונחשבת לאחד מההישגים האדריכליים החשובים ביותר של הרנסנס. אורכה של הקתדרלה 153 מטרים, ובתקופתה היא הייתה הקתדרלה הגדולה ביותר בעולם. קוטר הכיפה הוא 43 מטרים, והיא גדולה אפילו מכיפת הפנתיאון ברומא. בנייתה נמשכה כ-170 שנים, וכדי לסיים אותה היה צריך להתגבר על קשיים טכניים עצומים.
שליח האפיפיור הקרדינל ואלריאנה (Cardinal Valeriana) הניח את אבן הפינה לקתדרלה ב-9.9.1296, על חורבות קתדרלת סנטה רפרטה (Santa Reparata), שהוקמה 900 שנים מוקדם יותר והייתה קטנה מכדי להכיל את אוכלוסיית העיר פירנצה. האדריכל המפורסם ארנולפו די קמביו (Arnolfo di Cambio, 1240 – 1310) הציג תכנית קרקע (משמאל בתמונה) בזיליקלית בת שלוש ספינות. הספינה הראשית כיסתה את שטח הכנסייה הישנה, והשתיים הצדדיות הרחיבו את גודלה. הטרנספט (החלק החוצה את אולם התווך לרוחב) מורכב רובו ככולו מהכיפה המתומנת, ומצדדיו שתי קפלות (חדרי תפילה) מחומשות ואפסיס (ראש הצלב הבולט בצד מזרח של המבנה) מחומש גם הוא.
די קמביו החל לבנות את הכנסייה בשנת 1296 בסגנון הגותי. לאחר שנפטר בשנת 1302, הואטה העבודה באופן ניכר. גילוי רליקוויות (שרידים) של הקדוש סן זנוביוס (San Zanobius) בשנת 1330 נתן תנופה מחודשת לבנייה, ובשנת 1334 מונה ג'וטו די בונדונה (Giotto di Bondone, 1267 – 1337) לפקח על הבנייה. בעזרתו של האדריכל אנדראה פיזנו (Andrea Pisano, 1290 - 1348) המשיך ג'וטו את הבנייה על-פי תכניתו המקורית של די קמביו, אך הוסיף עליה את הקמפנילה, מגדל הפעמונים הניצב מצד צפון מזרח לכנסייה, שגובהו 85 מטרים. ג'וטו עצמו נפטר בשנת 1337, והעבודה כולה נעצרה בעקבות מגפת הדבר (המכונה גם המוות השחור) בשנת 1348, שממנה נפטר גם אנדראה פיזנו.
שנה מאוחר יותר (1349) התחדשה העבודה בניצוחו של פרנצ'סקו טלנטי (Francesco Talenti, 1300 - 1369) שהגדיל את הקפלות הצדדיות ואת האפסיס והשלים את שתי הקומות המרכזיות בקמפנילה של ג'וטו, ובכך השלים את תכנית הקרקע של הקתדרלה, המוכרת עד היום. אחריו עבדו אדריכלים נוספים, ועד שנת 1380 הושלמה הקתדרלה כולה, למעט הכיפה, שלא נמצא בעבורה פתרון הולם.
באוגוסט 1418 הכריזה עיריית פירנצה על תחרות לבניית הקירוי של הכיפה המרכזית של הקתדרלה, והוצע סכום אגדי של 200 פלורינים, סכום שהיה שווה בזמנו לשנתיים עבודה של בעל מקצוע. התחרות הוכרזה בגלל קוטרה העצום של הכיפה (43 מטרים), קוטר שאיש לא ידע כיצד ניתן לכסות אותו.
לשלב הגמר הגיעו שניים מהאדריכלים החשובים של התקופה: לורנצו גיברטי (LorenzoGhiberti, 1378 – 1455) ופיליפו ברונלסקי (Filippo Brunelleschi, 1377 – 1446). השניים היו יריבים מרים שהתחרו שבע-עשרה שנים מוקדם יותר על פיסול דלתות הבפטיסטריום (בית הטבילה) הניצב באותה כיכר של הקתדרלה. אז זכה גיברטי, וברונלסקי המאוכזב הודיע כי הוא זונח את הפיסול לטובת האדריכלות. הפעם זכה ברונלסקי, שעבד על הכיפה במשך 16 שנים וסיים אותה בשנת 1436.
הפתרון שהציע ברונלסקי כלל המצאת מכונות הנפה חדשות וקשירת הבסיס עם קורות עץ ושרשראות ברזל. מבחינה טכנית הכיפה הייתה הישג אדיר. היא נשענת חלקית על מערכת צלעות גותיות, וחלקית על שיטה חדשנית ויוצאת דופן של הנחת לבנים בדגם אדרת דג, היוצר שכבות בצורת ספירלה מתמשכת ועולה.
ציפוי השיש הצבעוני והקישוטים החיצוניים נעשו במאה ה-19 כהחייאה וכמחווה לסגנון הגותי.
לקתדרלה שלושה שערים: השער המערבי שממנו נכנס הקהל, השער הדרומי, המכונה שער מועצת הקתדרלה
(Canonici), והשער הצפוני, המכונה המנדורלה (Mandorla). את הפיסול והתחריטים בשערים הצדדיים עשו האמנים נני די בנקו (Nanni di Banco, 1384 – 1421), דונטלו (Donatello, 1386 - 1466) ויאקופו דלה קוורצ'ה
(Jacopo della Quercia, 1374 - 1438). הקירות החיצוניים עוטרו בפסים אנכיים ואופקיים של שיש בצבעים שונים, התואמים לחיפוי של הקמפנילה, והבפטיסטריום והרצפה רוצפה בשיש במהלך המאה ה-16.
הכניסה המערבית לקתדרלה הושלמה רק במאה ה-19, על ידי האדריכל אמיליו דה פבריס (Emilio De Fabris, 1808 – 1883), שזכה בתחרות שנערכה בשנת 1864 עם תכנית בסגנון ניאו-גותי.